Мо Виллемс начинал свою карьеру как автор и мультипликатор в уже давно идущей серии Улица Сезам, за что и получил 6 наград Эмми, после чего создал свои собственные серии «Овца в большом городе» (Sheep in the Big City) и «Семья чудаков» (The Off-Beats).Вскоре Мо стал шеф-писателем в Cartoon Network, где его перу принадлежит шоу Тайная команда нашего двора (Codename: Kids Next Door).
В это время Мо Виллемс стал создавать детские книги. Дебютной стала история «Не давайте голубю водить автобус!» (Don"t Let the Pigeon Drive the Bus!), которая мгновенно стала супербестселлером (New York Times Bestseller). За эту книжку Мо получил свой первый литературный приз (Caldecott Honor в 2004).
В следующем году появилась книга Заинька (Knuffle Bunny: a Cautionary Tale), получившая такой же приз. Продолжение истории «Тоже Заинька» (Knuffle Bunny Too: a Case of Mistaken Identity) опять принес Мо эту же самую престижную награду детских иллюстраторов в 2008.Вскоре Mo стал работать над серией Слоненок и Поросенок (Elephant and Piggie), Которая принесла ещё четыре престижных награды, а именно Медали имени Теодора Сьюза Гейзеля (Theodor Suess Geisel Meda в 2008 и 2009.Mo"s drawings, wire sculptures, and sculputre have exhibited in numerous galleries and museums across the nation and his graphic story about his family experiences during 9-11 for DC comics resides in the Library of Congress" permanent collection.Mo написал либретто и для мюзикла Заинька (Knuffle Bunny: A Cautionary Musical).Монументальную скульптуру Красный Слон (The Red Elephant), созданную Мо, можно увидеть во дворе Eric Carle Museum of Picture Book Art.